江蘇藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。江蘇藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

制定藥品的規(guī)格，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請(qǐng)人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時(shí)的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測(cè)試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對(duì)監(jiān)管（主要或展示）和驗(yàn)證批次進(jìn)行測(cè)試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時(shí)，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬元，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。

或者，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺。例如，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)中確定的NDSRI，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的。在沒有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)），則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）。淄博生物醫(yī)藥研究院由淄博高新區(qū)管委會(huì)聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的一體化的藥物與健康產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā)、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、包材相容性研究等多項(xiàng)技術(shù)開發(fā)服務(wù)。山西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學(xué)藥物、生物技術(shù)制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務(wù)。江蘇藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)，了解FDA推薦的AI限值。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞?。江蘇藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)