為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免...

藥物含量均勻度的測試方法主要包括含量測定法和重量差異法。具體測試方法的選擇取決于藥物劑型、含量以及各國藥典的具體規(guī)定。含量測定法是通過測定每個劑量單位的實際含量，并與標(biāo)示量進(jìn)行比較，從而判斷含量均勻度是否符合規(guī)定。測試方法通常包括以下幾個步驟：取樣：根據(jù)藥典規(guī)...

如果提取溶液中可提取物的含量高于PDE或SCT時，可以選擇進(jìn)行后續(xù)的相互作用研究并對浸出物進(jìn)行相關(guān)的安全性評估，也可以選擇更換包裝材料重新進(jìn)行提取試驗。如果認(rèn)為無需對某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移試驗，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。我們才接觸測量不確定度評定時，...

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免...

研制局部療效制劑時，如工藝與已上市產(chǎn)品完全一致，一般可不需要進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗研究。但若工藝與已上市產(chǎn)品存在差異，需進(jìn)行人體藥效學(xué)研究、體外釋放或局部吸收試驗等，證明該差異不影響藥物的安全有效性，才可只進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗研究而不進(jìn)行臨床...

所謂前瞻性就是其設(shè)施裝備、技術(shù)水平和能力體系要有30-40%應(yīng)用當(dāng)今和未來較新的科技成果，該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向與趨勢，前瞻醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向。淄博生物醫(yī)藥研究院平臺重點解決在藥品研發(fā)、生產(chǎn)過程中制劑設(shè)備選型、關(guān)鍵工藝參數(shù)確定、過程控制、智能信息管理等一系列產(chǎn)業(yè)...

結(jié)構(gòu)證實是指主要研究通過對骨架、構(gòu)型、結(jié)晶水或溶劑、晶型的確認(rèn)來確定化合物結(jié)構(gòu)的一系列方法。在擁有合法來源的對照品時，已獲得國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)證實可以適當(dāng)簡化。進(jìn)行結(jié)構(gòu)證實研究時應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點和需要解決的結(jié)構(gòu)問題，合理選擇測試方法。例如，可以通過紅外...

選擇直接接觸藥品的包裝材料時，必須符合《藥品包裝材料、容器管理辦法》（暫行）和《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則》（暫行），以及其他相關(guān)要求，并提供相應(yīng)的注冊證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在選擇這些包裝材料時，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)調(diào)查，驗證其可行性，并結(jié)合藥品的穩(wěn)定性研究進(jìn)行適當(dāng)?shù)目疾臁?..

建議采用三種或三種以上常見的溶出介質(zhì)（如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）進(jìn)行藥物溶出/釋放曲線的對比。如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中有相關(guān)的溶出度/釋放度檢查方法，也應(yīng)該采用對應(yīng)的方法。對于注射給藥制劑，有關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液透明度和顏色等與制劑安全...

強化監(jiān)管職責(zé)：原料藥再注冊制度的實施，強化了藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管職責(zé)。通過再注冊，監(jiān)管部門可以及時了解原料藥的生產(chǎn)、銷售情況，并對存在的問題進(jìn)行及時處理。這有助于維護(hù)市場秩序，保障公眾健康。提升國際競爭力：原料藥再注冊制度的實施，有助于提升我國化學(xué)原料藥在國際市...

活性成分以分子或離子形式分散在溶液中，不會經(jīng)過釋放、溶解等過程，因此其吸收不會受到制劑因素的影響。如果該制劑以均勻的溶液形式被攝入體內(nèi)，且溶液中的活性成分濃度與已上市產(chǎn)品相同，同時無胃腸道轉(zhuǎn)運、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性受影響的輔助劑，一般可以不進(jìn)行人體生物等效...

對于靜脈注射制劑，如果在國家標(biāo)準(zhǔn)中沒有收錄細(xì)菌或熱原檢查，則應(yīng)該進(jìn)行添加。對于難以溶解的口服固體制劑，應(yīng)考慮增加溶出度檢查的標(biāo)準(zhǔn)。在有充分依據(jù)的情況下，也可以減少檢測項目。例如，由于合成過程中使用的溶劑不同，可以刪除未使用溶劑的殘留量檢查項目。在制定注冊標(biāo)準(zhǔn)時...

在有效性方面，應(yīng)當(dāng)證明研制的產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的生物等效性。對于通過生物利用度試驗來驗證生物等效性的產(chǎn)品，通常要求其在規(guī)定等效區(qū)間內(nèi)與參考制劑具有相等的生物利用度。如果生物利用度降低，將會影響產(chǎn)品的有效性，這是不能被接受的。當(dāng)生物利用度提高時，不能直接采用原產(chǎn)品...

烴化反應(yīng)是指用烴基取代有機分子中的氫原子的化學(xué)反應(yīng)。這些氫原子可以存在于某些官能團，如羥基、氨基、巰基等，或者碳架上。這里所引入的烴基種類包括飽和、不飽和、脂肪、芳香和其他帶有各種取代基的烴基。這些烴基的引入主要通過取代反應(yīng)和雙鍵加成來實現(xiàn)。常見的烴化反應(yīng)類型...

本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三個方面。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中，本指導(dǎo)原則主要強調(diào)了整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。2.在國家藥品研究的基本原則中，“安全、有效和質(zhì)量可控”...

隨著科學(xué)家們藥物制備技術(shù)的進(jìn)步，有機化學(xué)這門艱深的學(xué)科仍面臨著一系列尚需解決的現(xiàn)實問題。藥物合成探索仍未達(dá)到完備，一些合成方法目前手段無法實現(xiàn)，仍有大量未知的新反應(yīng)等待發(fā)現(xiàn)。因此，廣大科研工作者需要不斷探索和總結(jié)，推進(jìn)有機化學(xué)藥物合成相關(guān)內(nèi)容的創(chuàng)新，為人類社會...

在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，可以對古方或驗方進(jìn)行再次開發(fā)，并強調(diào)各種復(fù)方的合理搭配；同時，也可以利用高通量篩選進(jìn)行先導(dǎo)化合物的研究。實證研究重點考慮分子、細(xì)胞、和整體動物的藥效學(xué)作用及新制劑工藝，同時注重采用隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床驗證。本文還對當(dāng)前中藥質(zhì)量控制和創(chuàng)...

盡管原料藥再注冊在保障藥品質(zhì)量方面具有重要作用，但在實踐中仍面臨一些挑戰(zhàn)。為了有效應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，需要采取以下策略：原料藥生產(chǎn)企業(yè)或進(jìn)口單位應(yīng)加強對法規(guī)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，確保員工充分了解并遵守相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。同時，監(jiān)管部門也應(yīng)加強法規(guī)的宣傳和普及工作，提高公眾對原料...

鹵化反應(yīng)是通過使用鹵化劑來完成的，以下是常用鹵化劑及其特點。主要鹵化劑包括鹵素、鹵化氫、含硫鹵化劑、含磷鹵化劑、次鹵酸鹽和N-鹵代酰胺等。在鹵素中，原子量越小，進(jìn)行鹵代反應(yīng)的容易程度越高；其相應(yīng)的有機鹵化物則越穩(wěn)定，反應(yīng)活性也越小。在不同條件下，鹵素能夠與不飽...

因此，針對已經(jīng)確立了國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇制備工藝路線時要考慮多個方面，如收率、成本、“三廢”處理、起始原料的易得性、適用于大規(guī)模生產(chǎn)的程度等。此外，還需要綜合考慮有關(guān)雜質(zhì)的分析情況。在制造工藝中，一般應(yīng)避免使用類溶劑，而應(yīng)控制使用第二類溶劑。但是，如果已有國...

藥物制劑研究在確保藥物安全性方面同樣發(fā)揮著重要作用。通過合理的劑型設(shè)計和制備工藝，可以減少藥物的毒性和副作用。通過制備成控釋制劑，可以減少藥物的峰谷濃度波動，降低不良反應(yīng)的風(fēng)險。此外，藥物制劑研究還可以關(guān)注藥物的穩(wěn)定性和相容性問題，確保藥物在儲存和使用過程中不...

進(jìn)行確認(rèn)性測試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險。含...

在必要的情況下，為了進(jìn)一步驗證藥物的安全性和有效性，可能需要進(jìn)行動物或人體試驗。這些情況包括以下幾種：如果研制的產(chǎn)品或已上市產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和數(shù)量明顯不同；其次，如果只通過體外研究無法準(zhǔn)確說明兩者在體內(nèi)的一致性；還有，如果產(chǎn)品的中使用了與已上市產(chǎn)品不同的輔料，...

可以驗證建立的方法是否有區(qū)分能力，通過考察不同釋放藥物的行為差異。但是檢測方法不能太敏感，否則微小的變化將被認(rèn)為是不同的?？梢酝ㄟ^檢查釋放介質(zhì)的pH值、轉(zhuǎn)速和體積等變化來評估建立方法的靈敏度。為了評估釋放度測定方法的可靠性和限度的合理性，還需要結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)...

新藥和新藥開發(fā)企業(yè)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中起著至關(guān)重要的作用。由于藥物品種繁多、更新快，因此在發(fā)達(dá)國家，新藥銷售額占藥物總銷售額的80％左右。隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展和生活水平的提高，人們對康復(fù)保健的需求也不斷提高。這就要求制藥技術(shù)不斷進(jìn)步，不斷研發(fā)出更多、更有效的新藥品種...

使用特殊技術(shù)制備的注射劑可能會改變藥物在體內(nèi)的分布。例如，采用脂質(zhì)體技術(shù)、乳化技術(shù)、微型包囊與微型成球技術(shù)等制備的注射劑，其制劑質(zhì)量和活性成分的體外行為受和工藝的影響較大，可能導(dǎo)致活性成分因形態(tài)、粒徑大小、分布等差異而在體內(nèi)分布和消除發(fā)生變化。因此，需要進(jìn)行臨...

在有效性方面，應(yīng)當(dāng)證明研制的產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的生物等效性。對于通過生物利用度試驗來驗證生物等效性的產(chǎn)品，通常要求其在規(guī)定等效區(qū)間內(nèi)與參考制劑具有相等的生物利用度。如果生物利用度降低，將會影響產(chǎn)品的有效性，這是不能被接受的。當(dāng)生物利用度提高時，不能直接采用原產(chǎn)品...

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API...

關(guān)于實驗室測量不確定度的介紹：測量不確定度：根據(jù)所用到的信息，表征賦予被測量值分散性的非負(fù)參數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)測量不確定度：以標(biāo)準(zhǔn)偏差表示的測量不確定度。測量不確定度的分類：標(biāo)準(zhǔn)不確定度按照評定方法的不同分為A類評定和B類評定兩類。測量不確定度的A類評定：對在規(guī)定測量條...

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風(fēng)險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個產(chǎn)品生命周期...