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其他亞硝胺,包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA),也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性,國際研究機構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7(R2)《評估和控制以限制潛在致ai風險的行業(yè)指南》中,它們被稱為關(guān)注化合物隊列。ICH M7(R2)建議將任何已知的致突變致ai物(如亞硝基化合物)控制在一個水平或以下,即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風險可忽略不計。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心:是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務機構(gòu)。山東預防藥品中NDSRI的形成
制造商和申請人應使用本節(jié)所述的三步緩解策略,確定并解決(如適用)亞硝胺雜質(zhì)的存在,包括NDSRI。較近,美國食品藥品監(jiān)督管理局獲悉,一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進行了風險評估,但沒有將NDSRI納入評估范圍。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議,如果之前沒有考慮NDSRI,制造商和申請人應重新評估其風險評估;一般來說,作為風險管理的一部分,應定期重新審視風險評估,見ICH Q9(R1)。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值,F(xiàn)DA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設計方法,將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi)。江西藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析淄博生物醫(yī)藥研究院著力培養(yǎng)創(chuàng)新型項目、人才、團隊,為其提供轉(zhuǎn)化孵化平臺。
叔胺,如三乙胺,已被證明含有低水平的其他仲胺(如二丙胺和異丙基乙胺)。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如,常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡,因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。
制定藥品的規(guī)格,如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值,制造商或申請人應制定策略,確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%,包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中,控制策略應包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時,也建議采取控制策略。此外,考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性,即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%,也建議對監(jiān)管(主要或展示)和驗證批次進行測試,并且當生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時,替代方法應得到充分的工藝確認和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持,如果是經(jīng)批準的產(chǎn)品,則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12(視情況而定)提交給FDA。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市,山東省制藥大市--淄博。
根據(jù)TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)(已知誘變致ai物)的AI限值。在許多情況下,致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學物質(zhì)的預先計算的TD50值時,如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù),則通??捎糜谟嬎鉇I限值。作為示例,提供了N-亞硝基二甲胺(NDMA)AI限值推導的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物,并被環(huán)境保護局的綜合風險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評價等研究工作。陜西藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院
研究院致力于打造“面向魯中、服務山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。山東預防藥品中NDSRI的形成
當存在亞硝胺雜質(zhì)的風險時,進行確認性測試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)(低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性),亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420(c)條提交任何藥品主文件(DMF)修正案,以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準的申請進行更改,以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。山東預防藥品中NDSRI的形成